УДК 543.544

ББК 615.9

Мягкова А.С. ^1,2, Цикуниб А.Д.¹

1. Лаборатория нутрициологии и экологии НИИ комплексных проблем

Адыгейского государственного университета

2. ГБУЗ РА «Адыгейский республиканский наркологический диспансер»

ТОКСИКОЛОГО-БИОХИМИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ВЛИЯНИЯ α-PVP НА ОРГАНИЗМ

Аннотация. В статье рассмотрена токсиколого-биохимическая модель влияния α-PVP на организм, условия и принцип газохромато-масспектрометрического анализа на выявление наркотических, психотропных и других токсических веществ, физико-химические и биохимические показатели, коррелирующие с наркотической интоксикацией.

Ключевые слова. Токсиколого-биохимическая модель, α-пирролидиновалерофенон (α- PVP), газохромато-масспектрометрический анализ.

Myagkova A.S. ^1.2, Tsikunib A.D. ¹
1.Nutrition and Environment Laboratory

of Scientific Research Institute of complex Problems of AdygheStateUniversity
2. State budgetary institution of public health of the republic of Adygea Adyghe Republican Narcological Dispensary

TOXICOLOGICAL AND BIOCHEMICAL MODEL OF THE INFLUENCE OF α-PVP ON THE ORGANISM

Abstract. The article discusses the toxicological and biochemical model of the effect of α-PVP on the body, the conditions and principle of gas chromatography-mass spectrometric analysis on the detection of narcotic, psychotropic and other toxic substances, physical, chemical and biochemical indicators correlated to drug intoxication.

Keywords. Toxicological and biochemical model, α-pyrrolidinovalerophenone (α-PVP), gas chromatography-mass spectrometric analysis.

Наркомания и алкоголизм являются одной из важных и сложных проблем современного общества [16]. Согласно данным Национального научного центра наркологии Минздрава России распространенность наркомании и употребления наркотических и других психоактивных веществ в настоящее время остаются стабильно высокими [6]. В последние годы проблема наркомании усугубляется тем, что появляются новые психоактивные вещества, которые позиционируются как менее опасные для организма, так называемые "дизайнерские наркотики" [7]. К таким наркотическим веществам относится 1-фенил-2-пирролидин-1-ил-пентан-1-он (α-пирролидиновалерофенон, α-РVP), α-РVP-мощный стимулятор центральной нервной и сердечно-сосудистой систем из класса фенилалкиламинов, действующий как ингибитор обратного захвата дофамина, норадреналина и серотонина [4]. По своим психоактивным свойствам имеет сходство с метилендиоксипировалерононом (MDPV), но уступает ему по силе действия приблизительно в 4 раза [7].

α-РVP широко известен на запрещенном рынке в качестве наркотического вещества. Он используется в качестве стимулятора, эйфоритика и энтактогена (в повышенных дозах). В ряде работ α-РVP оценивается как терапевтическое лекарство для лечения летаргии или хронической усталости, однако в настоящее время продолжаются исследования о дозировании, фармакологическом и токсикологическом эффектах α-РVP в связи с недостаточностью экспериментальных данных [19].

Целью исследования явилось изучение физико-химических показателей, коррелирующих с наркотической интоксикацией разными группами наркотических и психотропных веществ, и создание токсиколого-биохимической модели влияния α-PVP на организм.

Материалы и методы исследования. Содержание наркотических и психотропных веществ в моче определяли на базе Адыгейского республиканского наркологического диспансера иммуно-хроматографическим методом на анализаторе IKA200609 (полуколичественный, предварительный метод) и газохромато-масспектрометрическим (подтверждающий метод) - на газовом хроматографе GC-Agilent6850 c масс-селективным детектором GCMS-5975CVL (Agilent) в режиме сканирования полного ионного тока «SKAN». Для разделения использовалась капиллярная колонка AgilentHP-5MS 30м*0.250мм*0.25мкм. Параметры ГХМС системы были настроены следующим образом: начальная температура колонки 80^оС, время выдержки при начальной температуре – 1 мин, подъем температуры в диапазоне 80-280^оС – 10^оС/мин, скорость газа носителя (гелий) – 1 мл/мин, температуры инжектора, масс-селективного источника и квадруполя – 280^оС, 230^оС, и 150^оС соответственно, задержка на выход пика растворителя 3 мин. Идентификация наблюдаемых на хроматограмме пиков проводилась по масс-спектрам электронного удара, ионным хроматограммам и библиотекам масс-спектров NIST 11slib.

Результаты и их обсуждение. Распространенность наркомании и употребления наркотических веществ, в том числе, α-РVP, за последние десятилетия в Республике Адыгея имеет тенденцию к росту. Так, за период с 2016 г. по 2018 г. было исследовано 19 913 человек, из них у 1460 человек было подтверждено наличие наркотических и психотропных веществ в биоматериалах, из них 665 с содержанием α – PVP (рисунок 1).

 

Рис.1 Распространенность наркомании В республике Адыгея в 2016-2018 гг.

Основным критерием диагностики отравлений наркотическими веществами является положительный результат химико-токсикологического анализа, однако, одним из факторов, позволяющих установить степень интоксикации, является также мониторинг физико-химических показателей крови и мочи. Анализ зарубежной и отечественной литературы позволил выявить ряд физико-химических и биохимических показателей, коррелирующих с наркотической интоксикацией (таблица1).

Таблица 1. Физико-химические показатели, коррелирующие с наркотической интоксикацией

Биохимический показатель	Опиаты	Фенилалкил- амины, в т.ч. α-PVP	Каннабиноиды (растительные)
ГГТ (γ-глутамилтрансфераза)	↑ [5]	↓ [12]	↑ [12]
Лактат	↑[5]	-	-
АлАт	↑ [5]	↑ [12]	↑ [12]
АсАт	↑ [5]	↑ [12]	↑ [12]
Панкреатическая амилаза	↑[12]	-	-
Лейцинаминопептидаза	↑ [12]	-	-
Щелочная фосфотаза	-	↑ [12]	↑ [12]
Холинэстераза	↓ [2]	-	-
Альдегиддегидрогеназа	-	-	↓ [12]
Билирубин общий	↑ [1,5]	-	-
Креатинин	↑ [1,5]	-	-
Общий белок	↑ [5]	-	-
Са2+	↓ [5]	-	-
Миоглобин	↑ [1]	-	-
Глюкоза	↑ [1]	-	-
Мочевина	↑ [1,5]	-	-
Фосфолипиды	↓ [1]	-	-
ЛПВП	↓ [1]	-	-
КАТ (коэфициент атерогенности)	-	↑ [12]	↑ [12]

↑ - увеличение, ↓ - снижение, - отсутствие данных.

 

Как видно из таблицы, данные разнятся в связи с различной степенью изученности групп наркотических веществ. Более изученной группой являются опиаты, широко распространенные на нелегальном рынке еще с начала ХХ века и наиболее часто употребляемые в немедицинских целях [9]. Широкое распространение получила также группа каннабиноидов, при приеме которых, помимо основных ферментов, указывающих на токсическое поражение организма, таких как АлАт, АсАт, выявляются биохимические маркеры, коррелирующие с данным видом наркотической интоксикации. Группа фенилалкиламинов, включающая в себя эфедрин и его производные, а так жеα-PVP, является наименее изученной группой.

Кроме выше обозначенных параметров, в ряде работ показано также возможность полиорганных нарушений под влиянием указанных соединений (таблица 2).

Таблица 2. - Полиорганнные нарушения, коррелирующие с наркотической интоксикацией

- отсутствие данных

Исходя из данных таблицы, можно наблюдать, что токсичность разных групп наркотических веществ не одинакова. Так к наиболее "легким" наркотическим веществам можно отнести растительные каннабиноиды, группа опиатов является токсичной, вызывая ряд полиорганных нарушений, а самыми токсичными для организма являются фенилалкиламины, вызывающие наиболее тяжелые последствия от употребления.

На основе сопоставительного анализа отечественной и зарубежной литературы, построена токсиколого-биохимическая модель влияния α-PVP на организм (рисунок 2).

α-PVP поступает в организм различными путями: вдыханием, курением/ингаляцией (например, электронных сигарет), пероральными или субъязычными способами в виде таблеток, капсул, порошков, жидкостей, блоттеров, желеобразных смол, в форме таблеток, капсул и порошка, внутривенной инъекцией, а также ректальным введением [15, 20], однако испаренный α-PVP поглощается быстрее, чем другими путями, представляя более высокий риск передозировки [22].        Воздействуя на органы-мишени на молекулярном уровне α-PVP способно повышать внеклеточное содержание уровня моноаминов в головном мозге посредством селективного и мощного ингибирования обратного захвата дофамина и норадреналина, при ингибировании механизмов транспортера дофамина и транспортера норэпинефрина соответственно [8, 17].

Рис. 2 - Токсиколого-биохимическая модель влияния α-PVP на организм

   Данные психофармакологические особенности усиливаются благодаря высокой проницаемости через гематоэнцефалический барьер и из-за высокой липофильности пирролидинового кольца, что приводит к увеличению периода полувыведения из плазмы и тканей [21]. Известно, что α-PVP может вызывать так называемый серотониновый синдром (известный также как синдром гиперактивности) – это реакция, наблюдающаяся, как правило, при действии нескольких препаратов, повышающих посредством различных механизмов пресинаптическую концентрацию серотонина. При передозировке какого-то одного препарата он возникает крайне редко [3]. Установлено также, что α-PVP вызывает повышенный риск побочных эффектов, таких как тахикардия, гипертония [21].

В организме α-PVP быстро и практически нацело метаболизирует в печени. Метаболизм достаточно сложен и протекает сразу по нескольким направлениям:

- гидроксилирование α-PVP под действием rCYP2D6 фермента, с последующим частичным конъюгированием с соответствующим глюкуронидом;

- карбонилирование 2'-положения пирролидинового кольца CYP2B6, 2C19, 2D6 и 3A4 изоферментами цитохрома P450 (CYP) человека, участвующими в гидроксилировании боковой цепи α-PVP;

- восстановление β-кето группы до 1-гидрокси-α-PVP (диастереомеров);

- гидроксилирование в положении 2 ''пирролидиновое кольцо'' до 2 '' - гидрокси-α-PVP'' с последующим дегидрированием с образованием лактама α-PVP (т.е. 2 '' - оксо-α-PVP'') .

Основными метаболитами являются 2-оксо-PVP и 4-гидрокси-PVP. Период полувыведения α-PVP из организма составляет в среднем 22 часа после внутривенной инъекции [14].

Выводы. Токсиколого-биохимическая модель влияния α-PVP на организмпоказывает ряд полиорганных нарушений, развивающихся при употреблении данного вещества, однако для установления интенсивности наркотической интоксикации данным соединением необходимо выявление биохимических маркеров, являющихся информативным критерием, дополняющим результаты химико-токсикологического анализа

Литература.

1. Асташкина О.Г. Биохимические критерии наркотической интоксикации // Материалы VI Всерос. съезда судебных медиков. М.; Тюмень, 2005. С. 25-29.

2. Асташкина О.Г. Выявление наркотических веществ группы опиатов методом иммуноферментного анализа при гнилостной трансформации трупа: афтореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2004. 28 с.

3. Волков В.П. Серотониновый синдром (обзор литературы) // Психиатрия и психофармакотерапия. 2012. № 3. С. 37-45.

4.  Токсикологическая химия. Метаболизм и анализ токсикантов: учеб. пособие / под ред. Н.И. Калетинина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 1016 с.

5. О биохимических критериях героиновой (наркотической) интоксикации / Г.В. Коршунов, Е.Н. Бычков, В.Б. Бородулин [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. 2013. № 6. С. 18-20.

6. Кошкина Е.А., Киржанова В.В. Проблемы распространенности болезней зависимости и основные направления совершенствования наркологической помощи в России // Вопросы наркологии. 2013. № 6. С. 10-26.

7. Кошкина Е.А., Киржанова В.В. Тенденции распространенности наркологических заболеваний в России на современном этапе // Экономика региона. 2008. № 3. С. 173-186.

8. Менделевич В.Д. Психотические расстройства в результате употребления наркотиков: современное состояние проблемы // Наркология. 2014. № 7. С. 93-100.

9. Пятницкая И.Н. Общая и частная наркология: руководство для врачей. М.: Медицина, 2008. 640 с.

10. Прогностическое значение и особенности ранней диагностики поражений сердечно-сосудистой системы у подростков под действием психоактивных веществ / Т.В. Чернобровкина, И.В. Аркавый, Л.Г. Карамышева, М.В. Ибрагимова // Наркология. 2003. № 10. С. 53-57.

11. Чернобровкина Т.В., Аркавый И.В., Чернобровкина Т.Я. Механизмы и диагностика патологии печени при потреблении психоактивных веществ у подростков // Наркология. 2003. № 2. С. 26-30.

12. Чернобровкина Т.В. Феноменология наркоманического гомеостаза: от энзимодиагностики к энзимотерапии // Наркология. 2004. № 3. С. 59-68.

13. Чернобровкина Т.В. Соматические осложнения при наркотизации у детей и подростков // Наркология. 2002. № 6. С. 31-39.

14.  Time-course profile of urinary excretion of intravenously administered α-pyrrolidinovalerophenone and α-pyrrolidinobutiophenone in a human Akira Namera, Kyohei Konuma, Maho Kawamura [et al.] // Forensic Toxicology. 2014. Vol. 32, Issue 1. P. 68-74.

15. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Emergency department visits after use of a drugs oldas “bathsalts”, Michigan. 2010, 13 November // Morb. Mortal Wkly Rep. 2011. Nо 60. P. 624-627.

16. Hughes B., Winstock A.R. Controlling new drugs under marketing regulations // Addiction. 2012. Nо 107. P. 1894–1899. DOI: 10.1111/j.1360-0443.2011.03620.x.

17. Kaizaki A., Tanaka S., Numazawa S. New recreational drug 1-phenyl-2-(1-pyrrolidinyl)-1-pentanone (alpha-PVP) activates central nervous system via dopaminergic neuron // Journal of toxicological sciences. 2014. Vol. 39 (1). Р. 1-6.

18. Recently abused synthetic cathinones, α-pyrrolidinophenone derivatives: a review of their pharmacology, acute toxicity, and metabolism / Kei Zaitsu, Munehiro Katagi, Hitoshi Tsuchihashi, Akira Ishii // Forensic Toxicology. 2014. Vol. 32, Issue 1. Р. 1-8.

19. Markus R. Meyer, Hans H. Maurer. Metabolism of designer drugs of abuse: an updated review // Current Drug Metabolism. 2010. Nо 11. Р. 468-482.

20.  “Bath salts” and “plant food” products: the experience of one regional US poison center C.M. Murphy, A.R. Dulaney, M.C. Beuhler, S. Kacinko // J. Med. Toxicol. 2013. Nо 9. P. 42-48.

21. Nobrega L., Horhe Dinis-Oliveyra R. Synthetic cathinone α-pyrrolidinovavalerophenone (α-PVP): pharmacokinetic and pharmacodynamic clinical and judicial aspects. P. 125-139. DOI.org/10.1080/03602532.2018.1448867

22. Prosser J.M, Nelson L.S. The toxicology of bath salts: a review of synthetic cathinones // J. Med. Toxicol. 2012. Nо 8. P. 33-34.

_______________________________________________________________________________

Мягкова Анастасия Сергеевна, биолог химико-токсикологической лаборатории Адыгейского республиканского наркологического диспансера, магистрант Адыгейского государственного университета Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. "> Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. ;

Myagkova Anastasia Sergeevna, biologist of chemical and Toxicological laboratory of Adyghe Republican narcological dispensary, master's degree student of Adyghe state University e-mail:  Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. "> Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. ;

Цикуниб Аминет Джахфаровна, доктор биологических наук, профессор, директор НИИ комплексных проблем АГУ, зав. лабораторией нутрициологии и экологии, 385000, г. Майкоп, ул. Гагарина, 13, 8928461725,  Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Tsikunib Aminet Dzhakhfarovna, Head of Nutrition and Environment Laboratory, Director of Scientific Research Institute of complex Problems of Adyghe State University