УДК 612.396.32 : 612.332.2

ББК 28.91 + 28.072

Ц 59

Цикуниб А.Д., Дьяченко Ю.А.

Лаборатория нутрициологии и экологии НИИ комплексных проблем АГУ

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О САХАРАЗО-ИЗОМАЛЬТАЗНОМ КОМПЛЕКСЕ ТОНКОГО КИШЕЧНИКА МЛЕКОПИТАЮЩИХ

На основании анализа отечественной и зарубежной литературы, даны современные представления о особенностях строения, функционирования и регуляции активности  сазаразо-изомальтазного комплекса кишечника разных видов млекопитающих

Ключевые слова: дисахаридазы, сахараза, мальтоза,  сазаразо-изомальтазный комплекс (СИК), сахароза, глюкокортикоиды, тироксин, матурация кишечника, сахаразо-изомальтазная недостаточнось.

Tsikunib A.D., Dyachenko Y.A.

Nutrition and Environment Laboratory, of Scientific Research Institute of complex Problems of Adyghe State University

MODERN CONCEPTS OF COMPLEX SUCRASE-IZOMALTASE SMALL BOWEL MAMMALS

Based on the analysis of the domestic and foreign literature, given the peculiarities of modern concepts of structure, functioning and regulation of activity-sazarazo izomaltaznogo complex bowel different species of mammals

Keywords: disaccharidase, sucrase, maltose, sazarase-izomaltase complex (SIC), sucrose, glucocorticoids, thyroxine, maturatsiya bowel sucrase-izomaltaznaya failure.

Одной из особенностей питания современного человека является избыточное потребление сахарозы (Истомин А.В., 2002; Кривошапкин В.Г. и др., 2002 FAO/WHO, 2003). Если в начале XX века среднее потребление сахара составляло 10-40 мг в сутки, то сейчас, по данным последних исследований, около 80-100 мг в сутки, что не может не отразиться на функционировании органов и систем организма, в том числе на переваривание и усвоение самой сахарозы, которая осуществляется в тонком кишечнике под действием сахаразо-изомальтазного комплекса. (С.М. Будылина и др., 1979; T.S. Hannon, et al., 2005, M.Walker, 2005; J.R.Palmer, et al., 2008; R.M.Viner et al., 2008; N.A. West, 2011, Цикуниб А.Д., Кайтмесова С.Р. 2013).

Целью нашей работы явилось рассмотрение современных представлений о механизмах функционирования сахаразно-изомальтазного комплекса кишечника и факторов, влияющих на его активность.

Проведенный анализ отечественной и зарубежной литературы показывает, что гидролиз дисахаридов до моносахаридов, способных к всасыванию, осуществляется группой кишечных дисахаридаз – сахаразы-изомальтазы, мальтазы-глюкоамилазы, лактазы трегалазы и др. (Semenza 1968, Уголев 1972, Рахимов, Демидова, 1986, Alpers 1987, van Beers et al, 1995 и др).

Сахароза (β-D-фруктофуранозид-фруктогидролазы, КФ 3.2.1.48) – это фермент, который вместе с изомальтазой составляет сахарозно-изомальтазный комплекс (СИК) и осуществляет гидролиз сахарозы, происходящий в тонком кишечнике человека (Brunner. Et al 1979; Tsuboi 1979). У человека, свиней и крыс СИК состоит из двух субъединиц: меньшая (120-140 кДа) – сахараза, и большая (140-151 кДа) - изомальтаза. Только изомальтазная единица непосредственно связанна с мембраной через гидрофобную последовательность на N-конце, а сахаразная единица нековалентно взаимодействует с изомальтазой, но не с мембраной. Молекулярная масса гидрофобной части, включенной в фосфолипидный слой составляет около 8000-10000 Да (Semenza 1979, Brunner. Et al 1978, Spiess et al 1982, Cowell et al 1986) (рис. 1).

1

Рис. 1. Сахаразо-изомальтазный комплекс. 1 - сахараза; 2 - изомальтаза; 3 - связывающий домен; 4 - трансмембранный домен; 5 - цитоплазматический домен (по Северину).

Изомальтазная субъединица гидролизует α-1,6-гликозидные связи, а сахаразная единица расщепляет сахарозу до глюкозы и фруктозы (Semenza, 1968; Kolinska, Kraml, 1972., van Beers et al., 1994 и др.). По словам А. Уайта (А. Уайт, Ф. Хердлер, Э.Смит, Р.Хилл, И. Леман, 1987), мальтаза, и изомальтаза изолированы частично в форме прочных комплексов с сахаразой (мол. масса 220000 и 28000) и, вероятно, в таком виде существует in situ.

Е.С. Северин отмечает, что связь СИК с мембраной способствует эффективному поглощению продуктов гидролиза клеткой. Кроме того, оба ферментных домена СИК имеют мальтазную и мальтотриазную активности, гидролизуя α-1,4-гликозидные связи в мальтозе и мальтотриозе (трисахарид, образующийся из крахмала). При этом, на долю СИК приходится 80% от всей мальтазной активности кишечника. Но, несмотря на присущую ему высокую мальтазную активность, этот ферментативный комплекс назван в соответствии с основной специфичностью, к тому же сахаразная субъединица - единственный фермент в кишечнике, гидролизующий сахарозу. Отмечено, что максимальное содержание СИК находится в щеточной кайме эпителия слизистой оболочки в количествах, достаточных для нормального усвоения пищи у взрослого (А. Уайт, Ф. Хердлер, Э.Смит, Р.Хилл, И. Леман, 1987).

Содержание ферментативного СИК в тонкой кишке достаточно высокое, но оно снижается в проксимальной и дистальной частях кишечника. Активность сахаразы у человека низкая в двенадцатиперстном отделе кишечника, достигает максимума в тощей или проксимальном отделе подвздошной кишки, а затем снижается в подвздошной до уровня в двенадцатиперстной (Auricchio et al., 1963; Asp et al., 1975; Gudmand-Hoyer, Skovbjerg, 1996).

У человека, свиней и крыс синтезируется просахараза-изомальтаза, которая затем годролизуется в аппарате Гольджи и далее встраивается в мембрану (Danielsen, Cowell, 1986; Lorenzsonn et al., 1987; Danielsen, 1994). Затем этот профермент может превращаться в активную форму под действием панкреатических протеаз (Danielsen, Cowell, 1986).

Относительная активность слизистой оболочки при гидролизе дисахаридов выражается следующими числами: для мальтозы 100, сахарозы 30, изомальтозы 30, палатинозы 9, целлобиозы 2,5 (А. Уайт, Ф. Хердлер, Э.Смит, Р.Хилл, И. Леман, 1987).

Переход от молочного питания к дефинитивному, которое включает в себя растительные углеводы, у большинства млекопитающих, в том числе и человека, сопровождается изменением ферментного спектра кишечной слизистой оболочки тонкой кишки (что особенно характерно, для не зрелорождающихся млекопитающих, у которых четко дифференцированы периоды питания – молочный, смешанный и дефинитивный) (Doell, Kretchmer, 1962). Эпителиальные клетки кишечника претерпевают важные изменения в структуре и функциях мембраны, которые отражаются в способности к пищеварению и адсорбции: микровиллы удлиняются, пиноцитоз приостанавливается, и активность мембранных ферментов значительно изменяется. (Уголев, 1978, Henning, 1987, 1994 ; Madara, Trier, 1987; Buddinton, 1994; Lebenthal, 1999, Montgomery et al, 1999 и др.). В первую очередь, происходит удлинение микроворсинки, приостановление пиноцитоза, кишечник становится более закрытым к пассажу белков, а активность мембранных ферментов, и в первую очередь сахаразы – значительно увеличивается (Rubino, 1964; Kolodovsky, 1969, 1979; Berg, 1973; Уголев 1978 и др.). Индукция синтеза сахаразы происходит, на фоне репрессии лактазы (Doell, Kretchmer, 1962; Изуитова и др., 1964; Rubiono et al., 1964, Уголев, 1978; Henning, 1981,1985, 1987). Появление сахаразы и резкое снижение активности лактазы считают характерным признаком, маркером матурации. Так сахаразная активность в тонком кишечнике крыс не обнаруживается во время молочного вскармливания никакими биохимическими и иммунологическими методами (Doell et al., 1965; Изуитова и др., 1964; Rubiono et al., 1964, Уголев, 1978; Henning, 1981,1985).

Однако имеются данные, что у человека сахараза развивается во время беременности и уже до рождения достигает уровня взрослых (Buddington, 1994). Ряд авторов (Уголев, 1978; Henning, 1981, Saavedra, Perman, 1989) предполагают, что изменение активности дисахаридаз определяется в основном составом пищи, индукторами ферментов становятся новые компоненты пищи, содержащие больше углеводов; репрессия, напротив, развивается из-за отсутствия субстратов, которые первоначально, в период молочного питания, вызывали индукцию синтеза соответствующих ферментов.

По данным исследований, введение сахарозы в ранний постнатальный период не стимулировало появления сахаразы. (Rubino et at., 1964; Henning, Guerin, 1981, Henning, 1981, 1985; Cezard et at, 1983; McBurney, 1994), также невозможно было вызвать индукцию других дисахарадиз при кормлении животных соответствующими дисахаридами. При продолжительном грудном вскармливании появление активности сахаразы в тонкой кишке не задерживается, а обычное снижение активности лактазы откладывается, но не предотвращается (Henning, 1985; Saavedra, Perman, 1989; Toloza, Diamond, 1992). В связи с существованием двух механизмов регуляции ферментативной активности, один из которых связан преимущественно с индукцией синтеза дефинитивных ферментов (сахаразы и мальтазы), а второй с репрессией синтеза лактазы А.М. Уголевым была предложена гипотеза, что процессы индукции и репрессии независимы друг от друга. Индукция дефинитивных ферментов способствует притоку новых пищевых веществ и не обязательно сопряжена с прекращением молочного питания.

Анализ данных, рассматривающих влияние различных факторов (нутриентного, гормонального) показывает следующее – несмотря на то, что развитие активности дисахаридаз совпадает с изменением характера питания, нет достоверных доказательств субстратной индукции дисахаридазной активности в период раннего развития организма, как нет единой точки зрения о роли нутриентных факторов на активность сахаразы. Однако, большинство исследователей (Auricchio et al., 1963; Asp etr al., 1975; Gudman-Hoyer, Skovbjerg, 1996) сходятся во мнении, что в целом регуляция ферментативной активности в постнатальном онтогенезе, в том числе активность сахарозы, не определяется нутриентными факторами.

Более значимым в регуляции активности сахаразы является действие гормонов, в первую очередь, глюкокортикоидов. При матурации пищеварительной системы организма индукция маркерного фермента сахаразы и некоторых других дисахаридаз связана с глюкокортикоидами.  (Moog, 1953, 1971; Doell, Kretchmer, 1964; Уголев 1978, 1985 и др.).

Хербст и Колдовский (Herbst, Koldovsky, 1972) обнаружили, что при введении различных доз гидрокатризона индуцирующий эффект на активность фермента сахарозы более выражен в тощей кишке, нежели подвздошной. Установлено, что введение гидрокортизона индуцирует синтез сахаразы на ранних этапах развития (Moog, 1953) причем, имеет место не только индукция синтеза, но и транслокация сахаразы (Herbest, Koldovsky, 1972). Было сделано заключение о том, что при увеличении числа молекул фермента не происходит активации уже существующего фермента (Henning, Kretchmer,1973; Galand, Forstner, 1974; Galand, 1989; Yeh et al., 1989, 1991). Также было отмечено, что эффект эндогенных и экзогенных глюкокортикоидов на активность сахаразы отражается в параллельном изменении м-РНК сахаразы, за счет чего и происходит контроль экспрессии глюкокортикоидами синтеза данного фермента на уровне транскрипции (Galand, 1989; Leeper, Henning, 990; Yeh et al., 1991; Nanthahumar, Henning, 1993; Nsi-Emvo et al., 1996), данный эффект усиливается и кооперируется с другие при совместном действии с тироксином (Doell, Kretchmer, 1964; Sangild et al, 1995; Nsi Emvo et al, 1996; Lebenthal, 1999; Quaroni et al.,1999 и др.). 

Авторы делают вывод о том, что в регуляции развития ферментативной активности в тонком кишечнике крыс принимают участие гипотоламо-гипофизарно-надпочечниковая и гипотоламо-гипофизарно-тиреодная оси. Данные же о роли других гормонов, в том числе инсулина, практически отсутствуют.

Изменения кишечных ферментов не являются абсолютно зависимыми от глюкокортикоидов. Индуцирующий эффект глюкокортикоидов на синтез сахаразы можно воспроизвести введением АКТГ, тироксина, гастрина, инсулина (Blair, Tuba, 1963; Rubino et al., 1964; Уголев и др., 1997).

Предполагается также, что кортизон и тироксин действует совместно, вызывая значительную экспрессию сахаразы (Yeh et al., 1986).

Отличительной особенностью является тот факт, что недостаточность СИК отмечается чаще, чем недостаточность каждого фермента в отдельности. Причина этого не выяснена, поскольку все три β-олигосахаразы иммунологически совершенно различны (А. Уайт, Ф. Хердлер, Э.Смит, Р.Хилл, И. Леман, 1987).

 Первичное неусвоение сахарозы и изомальтозы относится к редким заболеваниям наследственного типа (рецессивной передачи). Одновременный дефицит сахаразы и изомальтазы связан с тем, что сахараза выделена из слизистой оболочки тонкой кишки в виде комплекса, обладающего также активностью по изомальтазе. (Cooper et at, 1979). Частота первичного дефицита СИК колеблется от 0,2% среди жителей Северной Америки до 10% у жителей Гренландии. Существует даже мнение, что у взрослых данный дефицит встречается значительно чаще. Наряду с типичной формой (I тип), при которой снижается активность сахаразы и изомальтазы, приблизительно у трети больных существует атипичная форма (II тип). При ней на фоне сниженной активности сахаразы содержание изомальтазы остается высоким (Gupta et al, 1999; Yang Y at al, 2000; Jarvela I. et al, 1998; Валенкевич Л.Н., 2001; Michael de Vrese,  2001; Lee P. C. et al, 2004 и др).

Вторичный дефицит сахаразы и изомальтазы встречается значительно чаще. Та или иная степень их дефицита отмечается у 12% больных с хроническим энтеритом (Martin, Henning, 1982; Henning, 1978). У таких больных уровень непереносимости зависит как от степени снижения активности фермента, так и от степени морфологических изменений в слизистой оболочке тонкой кишки.

Вследствие этого известны случаи, когда дефицит сахаразы протекает стерто, и выраженная непереносимость может наступать при одномоментном приеме значительного количества (60—80 г) сахара (например, при проведении в клинике исследований с получением «сахарных кривых») (Bode S, Gudmand-Hoyer Е., 1988, Van Biervliet S et al, 1999).

 Полное отсутствие гидролиза сахарозы встречается редко. По-видимому, это связано с тем, что две фракции мальтазы (III—IV) обладают частично и сахарозной, а мальтаза V и изомальтазной активностью. Это позволяет трем фракциям мальтазы обеспечить определенный гидролиз сахарозы и изомальтозы. Поэтому, если при первичном дефиците лактазы для появления клинических признаков непереносимости в большинстве случаев достаточно 10 г лактозы и менее, то при первичном дефиците сахаразы для такого эффекта чаще всего требуется 40 г сахарозы и более. В тех же редких случаях, когда клиническая картина непереносимости возникает уже при приеме 5—10 г сахарозы, следует думать, что имеется дефект фракций мальтазы III и IV, а не только фермента сахаразы (Gupta et al, 1999; Kolho КL et al, 2000; Blomme В et al, 2003; Lee P. C. et al, 2004; Karnsakul W. et al, 2002).

Заключение

Таким образом, обзор литературы показывает, что изучение СИК в большей степени освещено в зарубежной литературе, нежели отечественной. В то же время, несмотря на существенный интерес к данному ферментному комплексу, не до конца изученными остаются вопросы, касающиеся факторов, влияющих на индукцию синтеза СИК у различных видов млекопитающих, в том числе человека, в условиях изменений гормонального и нутриционного статусов.

Литература

  1. 1.Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия // Под ред. С.С. Дебова.-М.:Медицина, 1983. 750 с.
  2. 2.Гордова JI.A. Мембранная и растворимая формы некоторых дисахаридаз тонкой кишки крыс в онтогенезе // Журн. эвол. биохим. и физиол. 1998. Т 34, N. 3. - С. 386-388.
  3. 3.Гордова JLA., Тимофеева Н.М. Эффект дексаметазона и тироксина на соотношение мембранной и растворимой форм кишечных дисахаридаз в онтогенезе крыс // Докл.АН. -1999. Т. 365, N. 1. - С. 135-137.
  4. 4.Кайтмесова, С.Р. Потребление ахарозы различными группами населения РА / А.Д. Цикуниб, С.Р Кайтмесова //Научно-информационный журнал НИИ комплексных проблем АГУ «Наука: комплексные проблемы», 2013. №1 – С. 36-44.
  5. 5.Ленинджер А. Основы биохимии // Под ред. В.А. Энгельгарда, Я.М. Варшавского. М.: Мир, 1985. - Т. 3. - 974 с.
  6. 6.Мецлер Д. Биохимия // Под ред. А.Е. Браунштейна. М. Мир, 1980.
  7. 7.Рахимов К.Р. Механизмы усвоения лактазы в онтогенезе человека и животных. Ташкент, 1991. - 136 с.
  8. 8.Рахимов К.Р., Демидова А.И. Углеводы и механизмы их усвоения. Ташкент, 1986. -130 с.
  9. 9.Тимофеева Н.М. Матурация кишечных пищеварительных ферментов в онтогенезе // Физиол.журн. им.И.М.Сеченова. 1995. - Т. 81, N.7. - С. 1-16.
  10. 10.Уголев AM. Мембранное пищеварение. Полисубстратные процессы, организация и регуляция. Л.: Наука, 1972. - 358 с.
  11. 11.Уголев А.М. Эволюция пищеварения и принципы эволюции функций. Л., Наука, 1985. -544 с.
  12. 12.Уголев AM., Иезуитова Н. Н. Определение активности инвертазы и других дисахаридаз. В кн: Исследование пищеварительного аппарата у человека. Л.: Наука, 1969. - С. 192-196.
  13. 13.Уголев А.М., Иезуитова Н.Н., Тимофеева Н.М. Физиология мембранного (пристеночного) пищеварения // Руководство по физиологии. Физиология пищеварения. Изд. Л.: Наука, 1974. - С. 542-570.
  14. 14.Уголев А.М., Иезуитова Н.Н., Цветкова В.А. Эволюционная физиология пищеварения // Эволюционная физиология / Под ред. Е.М. Крепса. Л.: Наука, 1983.- Ч. 2, - С. 301-370, 482-490.
  15. 15.Уголев А.М., Тимофеева Н.М., Егорова В.В., Никитина А.А. Детальная характеристика ферментного спектра тонкой кишки крыс в раннем постнатальном периоде // Физиол.журн. им. И.М. Сеченова. -1992. Т. 78, N. 8. - С. 21-28.
  16. 16.Уголев А.М., Тимофеева Н.М., Иезуитова Н.Н. Функциональная топография ферментативных и транспортных процессов в тонкой кишке // Физиология всасывания / Под ред. А.М. Уголева. Л.: Наука, 1977.- С. 524-565.
  17. 17.Asp N.-G., Gudmand-Hoyer E., Andersen B., Berg N.-O., DaMqvist A. Distribution of disaccharidases, alkaline phosphatse and intracellular enzymes along the human small intestine // Scand. J. Gastroenterol. 1975. - Vol. 10, N 6. - P. 647-651.
  18. 18.Auricchio S. Regulatory mechanisms of the lactase activity in adult intestine // Gastroenterology. 1994. - Vol. 106, N 5.- P. 1376-1378.
  19. 19.Auricchio S.A., Stellato A., De Vizia B. Development of brush border peptidases in human and rat small intestine during fetal and neonatal life // Pediatr.Res. -1981. Vol. 15. - P. 991-995.
  20. 20.Baxter J.D., Rousseau G.G. Monographs on endocrinology. V.12 // Glucocorticoid hormone action. Berlin, etc.: Springer-Verlag, 1979. - 638 p.
  21. 21.Brunner J., Hauser H., Braun H., Wilson K.J., Wacker H., O'Neill B., Semenza G. The mode of association of the enzyme complex sucrase-isomaltase with the intestinal brush border membrane// J.BioLChem. 1979. - Vol. 254. - P. 1821-1828.
  22. 22.Cooper B.T., Candy D.C.A., Harries J.T., Peters T.J. Subcellular fractionation studies of the intestinal mucosa in congenital sucrase-isomaltase deficiency // Clin. Sci. 1979. - Vol. 57. - P. 181-185.
  23. 23.Galand G., Forstner G.G. Soluble neutral and acid maltases in the suckling-rat intestine. The effect of Cortisol and development // BiochemJ. 1974b. - Vol. 144, N. 2. - P. 281-292.
  24. 24.Goda T., Yasutake H., Takase S. Lactase-phlorizin hydrolase and sucrase-isomaltase genes are expressed differently along the villus-crypt axis of rat jejunum // J.Nutr. 1999. - Vol.129, N. 6. -P.l 107-1113.
  25. 25.Henning S.J. Plasma concentration of total and free corticosterone during development in rat // Amer.J.Physiol. 1978a. - Vol. 235. - P. E451-E 456.
  26. 26.Henning S.J. Postnatal development: coordination of feeding, digestion and metabolism // Amer.J.Physiol. -1981. Vol. 241, N. 3. - P. G199-G214.
  27. 27.Henning S.J. Ontogeny of enzymes in the small intestine // Annu.Rev.Physiol. 1985. - Vol. 47. -P. 231-245.
  28. 28.Herbst J.J., Koldovsky O. Cell migration and cortisone induction of sucrase activity in jejunum and ileum// BiochemJ.-1972. VoL 126,N. 3. - P. 471-476.
  29. 29.Kessler M., Acuto О., Storelli С., Murer H., Muller M., Semenza G. A modified procedure for the rapid preparation of efficiently transporting vesicles from small intestinal brush border membranes // Biochim.biophys.acta. 1978. - Vol. 506. - P. 136-154.
  30. 30.Koldovsky O. Development of the functions of the small intestine in mammals and man. Basel; New York; Karger, 1969. - 204 p.
  31. 31.Kretchmer N. Memoral lecture lactose and lactase. A historical perspective // Gastroenterology. -1971. Vol. 61, N. 6. - P. 805-813.
  32. 32.Moog F. Hormones and development / Ed: M.Hamburgh and E.Barrington. New-York, 1971. -P. 143-160.
  33. 33.Pressley L., Funder J.W. Glucocorticoid and mineralocorticoid receptors in gut mucosa // Endocrinology. 1975. - Vol. 97. - P. 588-596.
  34. 34.Scott J., Peters T.J. Protection of epithelial function in human jejunum cultured with hydrocortisone // Amer.J.Physiol. 1983. - Vol. 244, N. 5. - P. G532-G540.
  35. 35.Semenza G. The mode of anchoring of sucrase-isomaltase to the small intestinal brush border membrane and its biosynthetic implications. Proceed of the 12th FEBS Meet., 1979. - V. 53. -P. 21-28.
  36. 36.Smith M.W., James P.S. Cellular origin of lactose decline on postweaned rats // Biochim.biophys.acta. 1987. - Vol. 905. - P. 503-506.
  37. 37.176. Thomson A.B.R., Keelan M. The aging gut // Canad. J.Phisiol.Pharm 1986. - Vol. 64, N. 1. -P. 19-29, 30-38.
  38. 38.Troelsen J.T., Olsen J., Noren O., Sjostrom H. A novel intestinal trans-factor (NF-LPH1) interacts with the lactase-phlorizin hydrolase promoter and co-varies with enzymatic activity // J.BioLChem. -1992. Vol. 267. - P. 20407-20411.
  39. 39.Tsuboi K.K., Kwong L.K., Neu J., Sunshine P. A proposed mechanism of normal intestinal lactase decline in the postweaned mammal // Bioch.Bioph.Res.Commun. 1981. - Vol. 101, N. 2.-P. 645-652.
  40. 40.Walker P., Dubois J.D., Dussault J.H. Free thyroid hormone concentrations during postnatal development in the rat //Pediatr. Res. 1980. - Vol. 14. - P. 247-249.
  41. 41.Yeh K.-Y., Yeh M., Holt P.R. Differential effects of thyroxine and cortisone on jejunal sucrase expression in suckling rats // Amer. J.Physiol. 1989. - Vol. 256. - P. 604-612.

__________________________________________________________________

Цикуниб Аминет Джахфаровна, доктор биологических наук, профессор, директор НИИ комплексных проблем АГУ, зав. лабораторией, тел. 8928461725, e-mail: cikunib58@mail.ru

Дьяченко Юлия Александровна, эксперт-биохимик, аспирант, тел. 89284679097, e-mail: jesi-001@mail.ru

Яндекс.Метрика
© Адыгейский государственный университет. НИИ комплексных проблем.